Heredó el trono español al morir Carlos II (último monarca de la casa de Austria o Habsburgo en España) sin descendencia y nombrarlo éste como heredero a su muerte en 1700, convirtiéndose así en el primer Borbón de la línea dinástica española con la condición de que la nueva dinastía no podría jamás unirse con la francesa.

Pero la proclamación de rey de España no fue asumida por Austria que consideraba más legítimos los derechos al trono de su archiduque Carlos, lo que provocó un enfrentamiento entre el emperador de Austria y el rey de Francia Luis XIV. En 1701 mientras Felipe V juraba ante las Cortes castellanas, Inglaterra, Holanda, Dinamarca y algunos príncipes alemanes se alineaban por la Paz de la Haya junto a Austria en contra de Francia, partidaria de que el duque de Anjou heredara la corona española y no el archiduque Carlos de Austria, lo que condujo a la guerra de sucesión española, más tarde Portugal y Saboya se alinearían con los aliados y los estados aragoneses también. Pero finalmente tras una serie de victorias de Felipe V y la muerte del emperador austriaco que llevó al archiduque Carlos al trono del Imperio alejándolo de su pretensión a la corona española, se llegó a la paz tras la firma de los Tratados de Utrech en 1713 y el de Rastadt al año siguiente, en los que se reconocía a Felipe como rey de España pero a cambio se perdieron los territorios europeos en Italia y en los Países Bajos, se cedía Menorca y Gibraltar a Gran Bretaña y se entregó a Portugal la colonia del Sacramento.

Hasta mediados de la segunda década del XVIII, la política de Felipe V estuvo muy marcada por la influencia francesa a través de Orry y de la princesa de los Ursinos. Bajo su reinado se inició la renovación de la cultura en España, en ciencias, literatura, filosofía, arte, política, religión y economía. En 1712 aún no acabada la guerra de Sucesión, se fundó la Biblioteca Nacional; un año después, se creaba la Academia de la Lengua y, más tarde, las de Medicina, Historia... todas ellas a imitación de las Academias francesas

En política interior se ocupó de la creación de secretarías y de intendencias así como de llevar a cabo una centralización y unificación administrativa con los Decretos de Nueva Planta, aboliendo los fueros aragoneses y valencianos

Tras la muerte de su primera esposa, María Luisa de Saboya, Felipe contrajo de nuevo matrimonio en 1714 con Isabel de Farnesio, que le dio siete hijos: entre ellos el que sería Carlos III, y Felipe, duque de Parma. El nuevo matrimonio supuso un cambio del influjo francés por el italiano, realizando a partir de entonces una política que solicitaba una revisión de lo pactado en Utrech y la recuperación de los territorios italianos. El Cardenal Alberoni dirigió en un primer momento esta política reivindicatoria, pero la Cuádruple Alianza integrada por Gran Bretaña, Francia, Países Bajos y el Imperio, puso fin a estos intentos. Se fracasó asimismo en los intentos por recuperar Menorca y Gibraltar.

En enero de 1724, Felipe V abdicó de forma inesperada en su hijo Luis, primogénito de su primer matrimonio con María Luisa de Saboya, pero tras la temprana muerte de Luis I, en agosto del mismo año, Felipe volvió a reinar España.

Este segundo reinado de Felipe V supuso un cambio en la política anterior a su abdicación, con miras más españolas que italianizantes y rodeándose de ministros españoles. Entre ellos, José Patiño, político, diplomático y economista; José del Campillo, hacendista; y, luego, el marqués de la Ensenada, gran político y magnífico planificador de la economía.

La alianza familiar con Francia a través de los Pactos de Familia hizo que el ejército español ayudara al francés en las guerras de Sucesión polaca y austriaca, y posibilitó que el hijo mayor de Isabel de Farnesio, Carlos, se convirtiera en rey de Nápoles y Sicilia, llegando a ser también más tarde rey de España como Carlos III; y el otro, Felipe, en duque de Parma, Plasencia y Guastalla.

El 9 de julio de 1746, Felipe V murió en Madrid, sucediéndole en el trono su hijo Fernando VI. Por expreso deseo del monarca, su cuerpo fue enterrado en el palacio de la Granja de San Ildefonso.